A 2023-as orvosi-élettani Nobel-díjat Karikó Katalin és Drew Weismann kapták megosztva biokémiai felfedezéseikért, amelyek lehetővé tették egy hatékony mRNS-alapú vakcina kifejlesztését a COVID-19 ellen. De mi is ez a technológia? A Magyar Tudományos Akadémia írása.
Karikó Katalin a Szegedi Biológiai Kutatóközpontban kezdte a tudományos munkát az 1980-as években, és elég gyorsan elköteleződött a hírvivő RNS (mRNS) vizsgálata mellett, melyről középiskolai tanulmányainkból lehet annyi emlékünk, hogy a DNS-ben tárolt információból segít sejtjeinknek fehérjét készíteni.
Olyasmi, mintha sejtjeink hatalmas tervrajzkönyvtárából kifénymásolnánk egy lapot, és elküldenénk a gyárnak (vagyis a riboszómának), hogy készítse el, amit ez a tervrajz leír.
A fiatal kutatónő érezte, hogy ezt a mechanizmust nagyszerűen ki lehetne használni arra, hogy kívülről is utasításokat adjunk egy-egy sejtnek különböző hasznos molekulák elkészítésére, lényegében „gyógyszergyárként” használva saját testünket.
Először nem akart működni
Karikó Katalin 1955-ben született Szolnokon. Szűkebb szakterülete a biokémia, a molekuláris biológia, hírvivő-RNS-kutatás és az mRNS humán terápiás célú alkalmazásai. Kimutatta, hogy az mRNS immunogén hatását az uridin okozza, aminek helyettesítése természetes nukleozidokkal, elsősorban pszeudouridinnel, megakadályozza a gyulladást és az immunreakciót. Úttörő munkássága új korszakot nyitott sokféle betegség (pl. a rák) kezelésében és megelőzésében. A módosított mRNS-technológia szolgált alapul a BioNTech-Pfizer és a Moderna konzorciumok SARS-CoV-2 elleni mRNS-vakcináinak kifejlesztéséhez, a globális pandémia visszaszorításához, megmentve ezzel milliók életét.
Ötleteit részben a kor labortechnikai lehetőségeinek korlátai miatt általában nem fogadták kitörő lelkesedéssel, így kutatói életének jelentős részében nem engedhette meg magának, hogy tisztán a mechanizmust kutassa. Kellett egy-egy befutott kutató, hogy valamilyen konkrét projekt kapcsán támogassa, ahol esély mutatkozott az mRNS-technológia alkalmazására. Jellemző eset volt, amikor a Pennsylvaniai Egyetem klinikáján stroke-os betegek terápiájában próbálták alkalmazni a módszert. Az alapötlet, hogy a stroke után leromlott vérellátású agyterületen érdemes lenne tágítani az ereket. Erre a szervezet a nitrogén-monoxid nevű vegyületet használja, azonban ez a molekula annyira gyorsan átalakul a vérben, hogy injekcióval esély sincs a megfelelő helyre juttatni.
A gondolat az volt, hogy az mRNS segítségével olyan fehérjék “tervrajzát” juttatják be a sejtekbe, melyek maguk termelik a nitrogén-monoxidot, így megkerülik ezt az időproblémát.
Sajnos a módszer– legalábbis az akkori alakjában – nem működött.
(A sztoriról részletesebben a The New York Times írt egy korábbi portrécikkében.)
Az elgondolás, hogy ilyen mRNS-tervrajzokat vigyünk be a sejtekbe briliáns, azonban van vele két probléma. Egyrészt a vírusok jelentős része is pontosan ugyanezt akarja, tehát RNS-molekula formájában bevinni sejtjeinkbe a saját tervrajzát. Másrészt, ha a sejteken kívül bárhol szabad RNS-darabok jelennek meg, az egészen biztosan rosszat jelent, eredeti példánkkal élve: felrobbant a könyvtár épülete és a szél viszi az utcán a tervrajzok lapjait. Vagyis, elpusztult egy saját sejtünk vagy egy betolakodó idegen sejt, és ennek a belseje áramlott ki. A “csupasz” RNS-molekulák tehát szervezetünk számára rosszat jelentenek, így beindítják az immunrendszer gépezetét. A következmény: immunreakció, gyulladás és az RNS-darabok gyors megsemmisülése.
Belépés csak testfestéssel!
A titok nyitja, és a megoldás kulcsa, hogy sejtjeinkben, legalábbis a sejtmagon kívül nem egészen “csupaszok” a különféle RNS-molekulák, vagy legalábbis némi “testfestéssel” élnek. Karikó Katalin, Drew Weissman és kutatótársaik áttörést jelentő, 2005-ös cikkét a Nature nem tartotta elég jelentősnek a publikálásra – bánhatják, mert az Immunity viszont igen, és ennek köszönhetően ők kapták a lavinaként növekvő idézettséget.
Karikóék cikkükben sejtjeink egyik alapvető barát-ellenség felismerő rendszerét vázolják fel. Ismerkedjünk hát meg vele! Amikor az mRNS-molekula DNS-kódról készült első kópiája (tehát a tervrajz lapja) elkészül a setjmagban, a középiskolában megismert építőkockák, a négyféle nukleotid alkotja.
Mire azonban a riboszómához jut, ezek az építőkockák időközben sok esetben módosításokon mennek keresztül, például az uridinből itt-ott egy kicsit más szerkezetű pszeudouridin lesz.
Feltűnő egyébként, és Karikóékat lényegében ez vezette el a felismeréshez, hogy az olyan hosszabb életű RNS-típusokban, mint a fehérjéket felépítő aminosavakat hordozó tRNS vagy a riboszómákat alkotó rRNS különösen sok ilyen módosulás van.
A kutatók rájöttek arra, hogy ezek az apró változások éppen arra jók, hogy egyfajta “testfestéssel” lássák el az RNS-molekulákat, és így a sejtek (főként egyes immunsejtek) erre kihegyezett receptorai ne kezdjenek el vad vészjelzéseket küldeni, ha találkoznak egy ilyennel. Az is látszik, hogy jóval több ilyen módosulás található az emlősök sejtjeinek RNS-molekuláiban, mint a baktériumoknál, sőt, még arra utaló jeleket is lehet találni, hogy egyes RNS-vírusok e módosításokat mímelve próbálják kijátszani ezt a barát-ellenség felismerő rendszert.
Ha pedig már kiismertük saját sejtjeink RNS-molekuláinak “testfestését”, ezt a tudást használni is lehet arra, hogy saját üzenetünket barátként “kifestve” becsempésszük a sejtekbe. Így születtek meg az mRNS-vakcinák, ezt az ötletet használta a Pfizer-BioNTech és a Moderna oltóanyaga a COVID-világjárványban.
Egy jóval a korának technikai felkészültségét megelőző alapkutatási felvetés ért révbe a 2005-ben megjelent Immunity-cikkel, és ez adta a koronavírus-járvány elleni talán leghatékonyabb fegyvert másfél évtizeddel később. Azt pedig nem nehéz látni, hogy ha már megvan az a módszer, ahogy genetikai üzeneteket tudunk küldeni sejtjeinknek, már csak újabb, a sejtek működését mélységben feltáró alapkutatásokra van szükség ahhoz, hogy a legváltozatosabb módokon használjuk szervezetünk biokémiai mechanizmusait saját gyógyításunkra.
Lipid-lábjegyzet
Aki egy kicsit is ismeri a koronavírus elleni oltások mechanizmusát, az tudhatja, hogy a Pfizer-BiNTech és a Moderna esetében az mRNS-molekulák apró lipid- vagyis zsírcseppekben utazva jutnak be a sejtekbe. Felmerül a kérdés, hogy minek ez az egész testfestéses sztori, ha így is ki lehet cselezni az immunrendszert. Nos, a szomorú (vagy jobban belegondolva épp örömteli) igazság az, hogy a dolog nem ilyen egyszerű. Az idegen RNS-darabokat detektáló receptorok egy része valóban az immunsejtek felszínén található, másik részük azonban éppen akkor lép működésbe, amikor valami belül kerül a sejt membránján. Ilyenkor pedig a lipidcsepp belsejéből éppen kiszabaduló RNS-darabbal találkozik, és jaj neki, ha testfestése nem felel meg a dress code-nak.
A borítókép illusztráció, fotó: Sangharsh Lohakare
